Estudio demuestra que células tumorales podrían frenar progresión del cáncer y metástasis

Estados Unidos.-Un determinado grupo poco explorado de células del microambiente tumoral podría frenar la progresión del cáncer y la metástasis, según los resultados de una investigación que se publica en Cancer Cell.

De acuerdo con los autores de la investigación, del Centro Médico Beth Israel Deaconess de la Universidad de Harvard (EE.UU.) estos hallazgos sugieren que las terapias antiangiogénicas -destinadas a interumpir el suministro de sangre a los tumores- pueden estar desarrollando tumores más agresivos y con una mayor capacidad para diseminarse.

El equipo de Raghu Kalluri ha tratado de averiguar si un determinado tipo de célula, los pericitos -una parte importante de la vasculatura del tejido, que cubre los vasos sanguíneos y apoya su crecimiento- podría inhibir el crecimiento tumoral de la misma manera que otros fármacos antiangiogénicos. Kalluri y sus colaboradores crearon ratones modificados genéticamente para soportar el agotamiento inducido por los fármacos dirigidos a los pericitos de los tumores en crecimiento y, seguidamente, eliminaron los pericitos en tumores implantados de cáncer de mama de ratón, disminuyendo el número de pericitos en un 60 por ciento.

En comparación con los ratones del grupo control, se registró un descenso del 30 por ciento en el volumen del tumor a los 25 días. Sin embargo, contrariamente al conocimiento clínico convencional, los investigadores observaron que el número de tumores pulmonares secundarios en los ratones modificados se había triplicado, en comparación con los ratones control, lo que indica que los tumores habían desarrollado metástasis. «Si solo se considera el crecimiento del tumor, los resultados fueron buenos», explica Kalluri, «pero mirando el cuadro completo, la inhibición de los vasos del tumor no controló la progresión del cáncer».

Microambiente tumoral

Para entender el mecanismo detrás de este aumento de metástasis, Kalluri y su equipo examinaron el microambiente del tumor para averiguar qué cambios se estaban produciendo a nivel molecular. Los investigadores observaron, entonces, un aumento de zonas con hipoxia en los tumores que carecían de pericitos, lo cual sugiere que, sin pericitos de apoyo, los vasos en el interior del tumor se vuelven débiles y adquieren ‘goteras’.

Según Kalluri, «las células tumorales responden a la hipoxia mediante programas genéticos de supervivencia», como la transición epitelio-mesenquimal -un cambio que hace que las células sean más móviles, para que puedan viajar a través de los vasos que gotean a nuevos lugares, y las hace comportarse como células madre, teniendo así mejores condiciones para sobrevivir. Los experimentos que demostraron el aumento de los marcadores de proteínas de la transición epitelio-mesenquimal, mostraron que las células se habían sometido a estos cambios.

El equipo también observó un aumento en la activación de Met, una molécula del receptor que promueve la migración celular y el crecimiento. Es importante destacar que estos cambios moleculares se produjeron dentro de los tumores sin pericitos, más pequeños, que habían aumentado la incidencia de segundos tumores en los pulmones de los ratones. Para Kalluri, «esto sugiere que los tumores más pequeños pierden más células cancerosas en la sangre y causan más metástasis; un tumor grande, con una cobertura normal de pericitos, tiene menos probabilidades de causar metástasis que los tumores más pequeños del mismo tipo, con una cobertura menor de pericitos».

Terapias ya disponibles

Ya que terapias contra el cáncer, como Imatinib o Sunitinib, disminuyen los pericitos en los tumores, el paso siguiente de los investigadores fue realizar los mismos experimentos en ratones con tumores primarios pero, esta vez, con Imatinib y Sunitinib, en lugar de los programas genéticos para disminuir el número de pericitos. Como resultado, Imatinib y Sunitinib causaron una disminución de pericitos del 70 por ciento, y los resultados finales siguieron siendo los mismos: la metástasis se triplicó.

Los investigadores corroboraron estos resultados en múltiples tipos de cáncer mediante la repetición de estos mismos experimentos en carcinomas de células renales implantadas y tumores de melanoma. Por otro lado, experimentos adicionales mostraron que la combinación de medicamentos que eliminan pericitos con medicamentos para inhibir la Met, ayuda a suprimir la EMT y la metástasis. Finalmente, los científicos examinaron 130 muestras de tumores de cáncer de mama en etapas diferentes y compararon los niveles de pericitos con el pronóstico, descubriendo entonces que las muestras con bajo número de pericitos en la vasculatura del tumor y altos niveles de expresión de Met se correlacionan con los cánceres más invasores, metástasis distantes y tasas de supervivencia de 5 a 10 años inferiores al 20 por ciento. «Estos resultados influirán en los programas clínicos diseñados para atacar la angiogénesis del tumor», afirma Ronald A. DePinho, del Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.